Skullgirls - это двухмерный файтинг, в котором играть нам предстоит исключительно за симпатичных представительниц женского пола, нарисованных в анимешном стиле. Система боя, да и сам игровой процесс отчасти чем-то напоминает смесь анимешного файтинга Blazblue и ULTIMATE MARVEL VS. CAPCOM 3 с его заменой персонажа во время боя.